Onderzoek tegen aderverkalking

Zowel bij patienten met aderverkalking (atherosclerose) als patienten met de ziekte van Gaucher zijn belangrijke metabole processen verstoord. Elisa Lombardo onderzocht het effect van een nieuw stofje dat in het kielzog van medicijnen voor Gaucher is ontwikkeld. In muizen gaat het heel effectief atherosclerose tegen en maakt het zelfs vervette levers schoon.

Iemand is zo jong als hij zich voelt. Een meer biologisch geinspireerde variant luidt, dat een mens zo jong is als zijn bloedvaten. Want het is onmiddellijk te merken als de vaatvormige infrastructuur van zijn bloedvoorziening niet goed meer functioneert en de doorvoer begint te haperen. Het zijn vooral stofwisselingsproblemen, zoals het metabool syndroom, die hun sporen achterlaten in de vaten. Een bekend fenomeen is atherosclerose waarbij de vaatwand vernauwt door ontsteking en vervetting. Dat proces, waarbij cholesterol uit het bloed zich op de vaatwand afzet en plaques vormt, kan leiden tot een complete blokkade in hart of hersenen. Elk jaar opnieuw maakt atherosclerose op deze manier veel slachtoffers.

Belangrijke metabole speler
Mensen met de ziekte van Gaucher hebben door een genetisch foutje ook problemen met de stofwisseling. Het enzym glucocerebrosidase, dat is gespecialiseerd in het afbreken van vetten, werkt bij hen niet hard genoeg. Het gevolg is een stapelingsziekte, omdat die vetten onvoldoende worden afgebroken en zich dus gaan ophopen in het lichaam. De ziekte van Gaucher gaat gepaard met afwijkingen in de suikerstofwisseling, maar de patienten ontwikkelen desondanks geen diabetes. Met verstoringen in het glucose- en cholesterolmetabolisme (de suiker- en vetstofwisseling) zijn er diverse raakvlakken aan te wijzen tussen atherosclerose en Gaucher. Precies op die raakvlakken heeft Elisa Lombardo haar promotieonderzoek uitgevoerd. `Een hoog cholesterol in het bloed is een van de belangrijkste risicofactoren voor aderverkalking', zegt Lombardo. `Daarnaast is de afgelopen jaren duidelijk geworden dat glycosphingolipide - een suikervetmolecuul dat in celmembranen zit - betrokken is bij diverse ziekteprocessen, onder andere bij atherosclerose.' Hoe zit de relatie tussen aderverkalking en die suikervetmoleculen dan precies in elkaar? Lombardo: `Bij Gaucher stapelen glycosphingolipiden zich op omdat een belangrijk enzym dat deze vetten moet afbreken niet goed functioneert. En die glycosphingolipiden spelen ook een rol bij atherosclerose. Dat heeft ons nieuwsgierig gemaakt naar de rol die deze vetten in dat hele metabole proces zouden kunnen spelen.'

Nieuwe remmer
De ziekte van Gaucher is te behandelen door de patient regelmatig te voorzien van het ontbrekende enzym, zodat de vetten toch worden afgebroken Daarnaast zijn er medicijnen die het teveel aan glycosphingolipiden enigszins kunnen terugdringen. In dat scala van mogelijkheden is ook de experimentele stof AMP-DNM ontwikkeld. Deze stof is in staat om heel effectief een belangrijk enzym te remmen dat nodig is voor de productie van suikervetmoleculen. Met AMP-DNM kun je dus heel gericht de glycosphingolipiden laten `verdwijnen'. Lombardo gebruikte AMP-DNM om het effect van die glycosphingolipiden beter in beeld te brengen. Het onderzoek leidde tot verrassende resultaten. Lombardo: `Geef je muizen een cholesterolrijk dieet, dan vervetten hun bloedvaten en krijgen ze atherosclerose. Geef je ze tegelijkertijd AMP-DNM,dan treedt dat proces niet of nauwelijks op. De cholesterolwaarden in het bloed verbeteren aanzienlijk, vetten worden beter uitgescheiden en we zien ook een daling van de ontstekingsprocessen in de bloedvaten. Hoe dat proces biochemisch precies in elkaar zit, weten we nog niet, maar de resultaten zijn opmerkelijk.' In muizen met sterk door atherosclerose aangetaste bloedvaten testte Lombardo de stof ook, maar het effect was nihil: `De aangetaste vaten vertonen geen herstel, dus lijkt het erop dat de stof vooral effectief is in de preventie. Want ook bij een vet dieet treedt bij de muizen niet of nauwelijks atherosclerose op. Ook als je de voeding niet aanpast, geeft het bij de muis dus een goede bescherming. Maar eenmaal opgelopen schade valt kennelijk niet te repareren.'

Ontvetter
Of het stofje bij mensen hetzelfde effect heeft, is nog niet getest. `Op basis van de resultaten word je daar wel nieuwsgierig naar', zegt Lombardo. `Tegelijkertijd is enige reserve natuurlijk op zijn plaats, want een muis is geen mens. Een aanpak die bij de muis succesvol is, wil bij het vertalen naar de mens nog wel eens sneuvelen. Maar ik ben zeker erg benieuwd naar het vervolg.' De nieuwsgierigheid van Lombardo wordt er niet minder op als ze bij muizen het effect onderzoekt van AMP-DNM op de vervetting van de lever. Lombardo: `Het metabool syndroom veroorzaakt overal in de bloedsomloop atherosclerose, dus ook in de vaten van de lever. Dat leidt daar tot een bepaalde vorm van leververvetting. Geef je muizen met deze niet-alcoholische leververvetting AMP-DNM, dan zijn de effecten bijna te mooi om waar te zijn. De vervetting verdwijnt en de leverfibrose (de vorming van littekenweefsel) geneest bijna volledig. Vetconcentraties in bloed en lever gaan naar normale waarden. Daarnaast verbetert de behandeling de gevoeligheid voor insuline en dalen de ontstekingswaarden in het bloed tot niet-atherosclerotische niveau's.' Met deze positieve effecten op zowel de vetstofwisseling als de suikerstofwisseling, ligt verder onderzoek voor de hand. Want het nieuwe stofje biedt niet alleen interessante aanknopingspunten voor de behandeling van atherosclerose en niet-alcoholische leververvetting. Eerder onderzoek wees al uit dat het ook de moeite waard is om de potentiele effecten bij suikerziekte te bekijken. Zowel in muizen als ratten is het AMP-DNM effectief tegen diabetes type 2 en insulineresistentie. Voor mogelijke toepassingen bij de mens geldt echter dat er eerst meer inzicht nodig is in de manier waarop AMP-DNM en de glycosphingolipiden precies werken. Lombardo: `We zijn allemaal razend benieuwd naar de onderliggende biomoleculaire mechanismen die door het stofje in gang worden gezet en die - in elk geval in de diermodellen - tot zulke opmerkelijke effecten leiden bij atherosclerose, leververvetting en diabetes.'Bron: Nieuwsbank

Bron: Nieuwsbank